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近日，一项脑部放疗联合吡咯替尼及卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的Ⅱ期、非随机研究(BROPTIMA研究)正式在线发表于国际权威肿瘤期刊《JAMA Oncology》(IF：28.4)[1]。复旦大学附属肿瘤医院郭小毛教授、俞晓立教授为本文章共同通讯作者，杨昭志教授和孟晋教授为共同一作。该研究结果显示，联合治疗的一年中枢神经系统-无进展生存(CNS-PFS)率达到74.9%，中位CNS-PFS可达18个月，中枢神经系统-客观缓解率(CNS-ORR)为85%。安全性方面，中位随访17.3个月，大部分患者的神经功能状况保持稳定。

这是首个探索吡咯替尼联合脑部放疗治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者的前瞻性临床研究，为乳腺癌脑转移患者特别是存在神经相关症状急需放疗的脑转移患者的治疗提供了具有参考价值的临床数据，放疗联合吡咯替尼有望作为此类患者的治疗新选择。

BROPTIMA研究结果在线发表于JAMA Oncology

BROPTIMA研究填补放疗联合

吡咯替尼在脑转移患者中的数据空白

晚期乳腺癌脑转移发生率呈上升趋势，主要原因是乳腺癌全身治疗效果提高，患者生存期延长；此外，脑磁共振检查的应用，有助于发现了更多无症状脑转移患者。HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移的风险相对较高，高达50%的患者会发生脑转移[2]。脑转移治疗的总体原则是在充分评估全身情况的前提下，优先考虑针对脑转移的手术和/或放疗，对于局部症状可控的HER2阳性患者，可以在密切磁共振成像（MRI）随访下，优先考虑使用具有中枢活性的抗HER2治疗药物而推迟放疗。

吡咯替尼是恒瑞医药自主研发并拥有知识产权的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是中国首个自主研发的抗HER1/HER2/HER4靶向药，在PERMEATE研究中已经证实对于既往未经局部治疗或局部治疗后进展的脑转移患者拥有令人鼓舞的疗效[3]。但是对于一部分无法或不适合推迟放疗的患者，放疗联合或序贯系统治疗的疗效尚没有明确数据。

BROPTIMA研究填补了这一空白，旨在探索局部放疗与吡咯替尼联合治疗的有效性和安全性，确认联合方案是否能进一步降低颅内疾病进展风险。该研究已于2023年10月在第65届美国放射肿瘤学会(ASTRO)年会上以口头报告的形式公布关键数据[4]。

中位CNS-PFS达18个月有望为

乳腺癌脑转移患者带来生存获益

作为一项单中心、单臂、Ⅱ期临床研究，BROPTIMA研究入组了40例HER2阳性经MRI证实的乳腺癌脑转移患者。相较于PERMEATE研究，本研究入组患者的脑部病灶情况更为严峻：75%的患者基线时存在神经系统症状，30%的患者脑部病灶数量大于4个，62.5%的患者脑部最大病灶的直径大于2cm；52.5%的患者既往在转移性疾病期间接受过系统治疗。

入组患者根据方案接受放疗联合吡咯替尼(400mg，qd)和卡培他滨(1000mg/m2，bid，d1-14，q3w)治疗。其中放射治疗的方案由研究者根据脑转移灶的大小、数量以及脑实质病变的位置选择全脑放疗或分次立体定向放疗。

图1.BROPTIOMA研究设计

主要研究终点一年CNS-PFS率达74.9%，超过预设，达到了主要研究终点。中位CNS-PFS达18.0个月，CNS-ORR达85%，展现出局部治疗+系统治疗联合方案的良好结果。在颅内病灶有效控制的同时，吡咯替尼还展现出对于颅外病灶的有效缓解，整体的中位PFS达到17.6个月。

在安全性方面，放疗的联合并没有显著增加吡咯替尼和卡培他滨的不良反应，整体的安全性与既往的研究数据保持一致。使用简易精神状态检查表(MMSE)以专门评估神经认知功能，在治疗期间的随访中，大部分患者的神经认知功能保持稳定。表明这一联合治疗方案并不会引起显著的中枢神经系统功能损伤。

图2. CNS-PFS(A)和整体PFS(B)

吡咯替尼乳腺癌研究成果亮眼

恒瑞创新造福更多患者

BROPTIMA研究是继PERMEATE研究之后，吡咯替尼再次凭借对乳腺癌脑转移患者的研究结果问鼎国际高分期刊，代表着行业领域对吡咯替尼的认可。PERMEATE研究继2022年发表于《Lancet Oncology》之后，在2023年ASCO还公布了中位随访42个月的总生存期（OS）结果，对于既往未经局部治疗的乳腺癌脑转移患者，中位OS可达36个月[5]。

此外，吡咯替尼在真实世界或回顾性数据也多次验证了在脑转移患者中的疗效[6-12]。基于上述研究成果，《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南》、《中国抗癌协会(CACA)乳腺癌诊治指南与规范》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》均认可吡咯替尼作为HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗选择[13-15]。BROPTIMA研究进一步夯实临床证据，对临床实践具有重要指导意义。

作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药多年来深入践行“科技为本、为人类创造健康生活”的使命，目前，公司已在国内获批上市15款1类创新药、4款自研2类新药。目前，在抗肿瘤领域，公司共有51款创新产品在研。

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参考文献：

[1].Yang Z, Meng J, Mei X, et al. Brain Radiotherapy With Pyrotinib and Capecitabine in Patients With ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer and Brain Metastases: A Nonrandomized Phase 2 Trial. JAMA Oncol. Published online January 04, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2023.5791.

[2].Leyland-Jones, B., Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and central nervous system metastases. J Clin Oncol, 2009. 27(31): p. 5278-86.

[3].Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. Mar 2022;23(3):353-361.

[4].Z. Yang, X. Guo, and X. Yu，et al. Stereotactic Radiotherapy or Whole Brain Radiotherapy Combined with Pyrotinib and Capecitabine in HER2-Positive Advanced Breast Cancer Patients with Brain Metastases (BROPTIMA): A Prospective, Phase II Single-arm Clinical Study. ASTRO 2023, Abstract#56165.

[5].Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: 3-year follow-up results from the phase 2 PERMEATE trial. Journal of Clinical OncologyJournal of Clinical OncologyJCO. 2023. 41(16_suppl): 1048.

[6].Vaioses EJ, Winter SF, Shih HA, Dietrich J, Peters KB, Floyd SR, Kirkpatrick JP, Reitman ZJ. Novel Mechanisms and Future Opportunities for the Management of Radiation Necrosis in Patients Treated for Brain Metastases in the Era of Immunotherapy. Cancers (Basel). 2023 Apr 24;15(9):2432.

[7].Ma X, Li Y, Li L, Gao C, Liu D, Li H, Zhao Z, Zhao B. Pyrotinib-based treatments in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases. Ann Med. 2022 Dec;54(1):3085-3095.

[8].Wang H, Liu Q, Zhang M, Zhang J, Ran R, Ma Y, Yang J, Wang F, He S, Zhao X, Wang L, Zhang L, Dong D, Yang J. Real-world data of pyrotinib-based therapy for patients with brain metastases of HER2-positive advanced breast cancer: a single-center retrospective analysis and molecular portraits. Front Oncol. 2023 Jun 16;13:1105474.

[9].Liang X, Gui X, Yan Y, Di L, Liu X, Li H, Song G. Long-term Outcome Analysis of Pyrotinib in Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer and Brain Metastasis: A Real-World Study. Oncologist. 2023 Aug 17:oyad228.

[10].Huang J, Zhu W, Duan Q, Zhu C, Shi X, Zhao H, Cai P, Li D. Efficacy and Safety of Radiotherapy Combined with Pyrotinib in the Treatment of HER2-Positive Breast Cancer with Brain Metastases. Breast Cancer (Dove Med Press). 2023 Nov 17;15:841-853.

[11].Wang H, Liu Q, Zhang M, Zhang J, Ran R, Ma Y, Yang J, Wang F, He S, Zhao X, Wang L, Zhang L, Dong D, Yang J. Real-world data of pyrotinib-based therapy for patients with brain metastases of HER2-positive advanced breast cancer: a single-center retrospective analysis and molecular portraits. Front Oncol. 2023 Jun 16;13:1105474.

[12].Chen J, Zhang H, Zhou J, Wu Z, Wu X, Zhang S, Jiang Z, Wang T. Efficacy and safety of pyrotinib and radiotherapy vs. pyrotinib-based therapy in patients with HER2+ breast cancer with brain metastasis: a retrospective cohort study. Ann Transl Med 2022;10(22):1228. doi: 10.21037/atm-22-5352.

[13].中国临床肿瘤学会指南工作委员会.乳腺癌诊疗指南 2023[M].人民卫生出版社,北京,2023.

[14].中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 (2024年版)［J］. 中国癌症杂志, 2023, 33 (12): 1092-1187.

[15].国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12):1262-1287.